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Therapie & Forschung

Rote-Hand-Briefe: Dimethylfumarat (PML-Risikominimierung) und Fingolimod (arzneimittelinduzierte Leberschäden und deren Risikominimierung)

Kürzlich wurde die Risikominimierung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei mit Dimethylfumarat (Handelsname Tecfidera®) behandelten Multiple Sklerose-Erkrankten vom Hersteller in Abstimmung mit den europäischen und nationalen Regulierungsbehörden aktualisiert. In einem Rote-Hand-Brief informiert der Hersteller.

Dimethylfumarat (DMF) ist seit Anfang 2014 innerhalb der Europäischen Union zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) bei Erwachsenen zugelassen. Während einer Therapie mit DMF kann es als Nebenwirkung zu reduzierten Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen, sogenannter Lymphozyten, kommen. Die Reduktionen der Lymphozyten beeinflusst je nach Schweregrad die Immunabwehr und kann in selten Fällen zu schwerwiegenden opportunistischen Infektionen, wie beispielweise der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) durch die Reaktivierung des John-Cunningham-Virus führen. Die PML kann tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen.

Im aktuellen Rote-Hand-Brief wird über drei Fälle von PML bei bestehender leichter Lymphopenie (Erniedrigung der Lymphozytenzahl) berichtet. Bisher war das Auftreten einer PML nur im Zusammenhang mit einer mäßigen bis schweren Lymphopenie bei 8 Fällen bestätigt worden (siehe Box „Lymphozytenwerte“).

Gemäß den bereits bestehenden Empfehlungen sollten bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit DMF und danach alle drei Monate die absoluten Lymphozytenzahlen bestimmt werden.

Bei Personen mit Lymphozytenwerten unterhalb der unteren Normgrenze wird jetzt erhöhte Wachsamkeit empfohlen und weitere Faktoren, die möglicherweise zu einem erhöhten PML-Risiko bei Personen mit Lymphopenie beitragen könnten, sollten berücksichtigt werden. Dazu gehören unter anderem:

  • Die Dauer der Therapie mit Dimethylfumarat. Die PML-Fälle traten nach einer Behandlungsdauer von ca. einem bis fünf Jahren auf, obwohl ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer unbekannt ist;
  • Eine deutliche Abnahme der CD4+ und insbesondere der CD8+ T-Lymphozyten (Zellzahlen);
  • Eine vorherige immunsuppressive oder immunmodulierende Therapie.

Bei Personen mit anhaltender mäßiger Lymphopenie über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten sollten Nutzen und Risiko der Behandlung mit DMF erneut überprüft werden.

Darüber hinaus:

  • sollten Ärzte ihre Patienten dahingehend beurteilen, ob vorliegende Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und wenn ja, ob diese Symptome typisch für eine MS sind oder möglicherweise auf eine PML hindeuten.
  • ist bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, DMF abzusetzen und sind entsprechende diagnostische Untersuchungen durchzuführen, einschließlich des Nachweises von JCV-DNA im Liquor mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion.
  • muss beachtet werden, dass Patienten, die eine PML nach dem kürzlichen Absetzen von Natalizumab entwickeln, eventuell keine Lymphopenie zeigen.

Zusammenfassend gilt:

  • DMF darf zur Behandlung der RRMS bei Patienten mit vermuteter oder bestätigter PML nicht eingesetzt werden.
  • Eine DMF-Therapie darf bei MS-Erkrankten mit schwerer Lymphopenie nicht eingeleitet werden.
  • Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit DMF eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.
  • Bei Patienten, bei denen eine schwere Lymphopenie auftritt, die mehr als sechs Monate andauert, sollte DMF abgesetzt werden.
  • Wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss DMF dauerhaft abgesetzt werden.
  • Mit DMF behandelte MS-Erkrankte sollten angehalten werden, Partner oder Betreuungspersonen über die Behandlung und die möglichen Symptome einer PML zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.

Hier finden Sie den „Rote-Hand-Brief zu Tecfidera® (Dimethylfumarat): Aktualisierte Empfehlungen im Zusammenhang mit Fällen von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei leichter Lymphopenie“: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2020/rhb-tecfidera.pdf?__blob=publicationFile&v=4

Expertenkommentar von Prof. Dr. med. Luisa Klotz

Prof. Dr. med. Luisa Klotz: „Der aktuelle Rote Hand-Brief zu drei neuen PML-Fällen unter Dimethylfumarat zeigt, dass offenkundig bei bestimmten Patienten selbst bei gering ausgeprägter Lymphopenie eine PML auftreten kann. Dies erfordert seitens der behandelnden Ärzte eine erhöhte Vigilanz bei der Betreuung DMF therapierter Patienten sowie eine entsprechende Aufklärung der Patienten. Anders als bei Natalizumab gibt es bislang noch keine standardisierte Risikostratifizierung, dennoch werden in dem aktuellen Rote Hand-Brief bereits einige Risikofaktoren benannt, so die Behandlungsdauer, die Reduktion bestimmter Lympgozyten-Populationen sowie eine immunsuppressive Vortherapie.“

Lymphozytenwerte

Absolute Lymphozytenzahlen:

  • Normalbereich: 1,2 – 3,5 109/l = 1.200 bis 3.500 Lymphozyten pro μl Blut
  • Leichte Lymphopenie: ≥ 0,8 x 109/l und < 1 x 109/l = 800 bis 999 Lymphozyten pro μl Blut
  • Mäßige Lymphopenie: ≥ 0,5 x 109/l und < 0,8 x 109/l = zwischen 500 und 799 Lymphozyten pro μl Blut
  • Schwere Lymphopenie: < 0,5 × 109/l = 499 und weniger Lymphozyten pro μl Blut

Fingolimod: Rote-Hand-Brief klärt über arzneimittelinduzierte Leberschäden und deren Risikominimierung auf

In Abstimmung mit der europäischen und nationalen Regulierungsbehörde informiert der Hersteller von Fingolimod (Handelsname Gilenya®) in einem Rote-Hand-Brief über arzneimittelinduzierten Leberschäden und Handlungsempfehlungen zur Risikominimierung.

Fingolimod ist zur Therapie der hochaktiven schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab zehn Jahren zugelassen:

  • Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie.

oder

  • Patienten mit rasch fortschreitender schwerer RRMS, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Während einer Therapie mit Fingolimod kann es als Nebenwirkung zu erhöhten Leberenzymwerten kommen. Die Erhöhung der Leberenzymwerte (Alanin-Aminotransferase [ALT, auch GPT], Gammaglutamyltransferase [GGT], Aspartattransaminase [AST, auch GOT]) zeigt eine Schädigung des Organs und seiner Funktion an. Bei rechtzeitigem Handeln, kann dieser entgegengewirkt werden.

Im aktuellen Rote-Hand-Brief wird über drei Fälle von Leberversagen, die eine Lebertransplantation erforderte berichtet. Zusätzlich sind Fälle mit klinisch signifikanter Leberschädigung berichtet. Anzeichen einer Leberschädigung, einschließlich deutlich erhöhter Leberenzymwerte im Serum und erhöhtem Gesamtbilirubin, wurden bereits zehn Tage nach der ersten Dosis von Fingolimod aber auch nach länger andauernder Therapie berichtet.

Erhöhte Leberenzymwerte sind eine sehr häufige Nebenwirkung von Fingolimod, aber aufgrund des Schweregrads und des Ausmaßes von kürzlich berichteten Fällen wurden die Empfehlungen zu Therapieabbruch sowie zur Überwachung verstärkt und verdeutlicht, um das Risiko von arzneimittelinduzierten Leberschäden zu minimieren. Bilirubin sollte zusammen mit Leberenzymwerten überprüft werden und Leberfunktionstests sollten in regelmäßigen Abständen bis zwei Monate nach Beendigung der Fingolimod-Behandlung durchgeführt werden. Bei Auftreten klinischer Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, sollte die Behandlung mit Fingolimod abgesetzt werden, falls eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt wurde. Die Therapie sollte nicht fortgesetzt werden, außer es kann eine andere plausible Ursache für die Anzeichen und Symptome der Leberschädigung festgestellt werden.

Zusammenfassend gilt:

  • Fälle von akutem Leberversagen, die eine Lebertransplantation erforderten, und klinisch relevante Leberschäden wurden bei mit Fingolimod behandelten Patienten berichtet.
  • Die Handlungsempfehlungen für die Überwachung der Leberfunktion und die Kriterien für einen Therapieabbruch wurden mit zusätzlichen Details ergänzt, um das Risiko arzneimittelinduzierter Leberschäden zu minimieren:
    • Leberfunktionstests einschließlich Serumbilirubin sollten vor Therapiebeginn und in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und danach regelmäßig bis zwei Monate nach Beendigung der Fingolimod-Behandlung durchgeführt werden.
    • Bei Abwesenheit klinischer Symptome, falls die Werte der Lebertransaminasen:
      • auf mehr als das Dreifache, aber weniger als das Fünffache der Obergrenze des Normalwertes und ohne einen Anstieg des Serumbilirubins ansteigen, sollte eine häufigere Überwachung einschließlich Serumbilirubin und alkalischer Phosphatase eingeleitet werden.
      • auf mehr als das 5-Fache oder auf mehr als das 3-Fache Fache der Obergrenze des Normalwertes mit gleichzeitigem Anstieg des Serumbilirubins ansteigen, sollte die Behandlung mit Fingolimod unterbrochen werden. Falls sich die Serumspiegel normalisieren, kann die Fingolimod-Behandlung unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung für den Patienten wieder aufgenommen werden.
    • Bei Vorliegen klinischer Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen:
      • Leberenzyme und Bilirubin sollten umgehend überprüft werden und bei Bestätigung einer relevanten Schädigung der Leber sollte Fingolimod abgesetzt werden.

Hier finden Sie den „Rote-Hand-Brief zu Gilenya® (Fingolimod): Aktualisierte Empfehlungen, um das Risiko arzneimittelinduzierter Leberschäden zu minimieren“: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2020/rhb-gilenya.html

Expertenkommentar von Prof. Dr. med. Luisa Klotz

Prof. Dr. med. Luisa Klotz: „Eine Erhöhung der Leberwerte unter Fingolimod ist an sich gut bekannt und verändert insofern nicht die Nutzen-Risiko-Bewertung des Medikamentes aus unserer Sicht. Die Schwere der hier gelisteten -wenigen- Fälle zeigt jedoch noch einmal deutlich auf, wie wichtig es ist die Leberwerte unter der Therapie konsequent zu monitorieren und bei entsprechenden Erhöhungen entsprechend zu reagieren. Der aktuelle Rote Hand-Brief möchte hierfür nochmals sensibilisieren.“

Quelle: Rote-Hand-Briefe und Informationsbriefe, Bundesinsttitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Wirkstoff Dimethylfumarat, 09.11.2020: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2020/rhb-tecfidera.html

Quelle: Rote-Hand-Briefe und Informationsbriefe, Bundesinsttitut für Arzneimittelund Medizinprodukte (BfArM), Wirkstoff Fingolimod, 10.11.2020: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2020/rhb-gilenya.html

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Prof. Dr. med. Luisa Klotz, Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie am Universitätsklinikum Münster, Vorstandsmitglied im Ärztlichen Beirat des DMSG-Bundesverbandes. Bild: Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie am Universitätsklinikum Münster
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