close
close
Interesse an einer Probemitgliedschaft?
Kostenfreie Probemitgliedschaft beantragen
Therapie & Forschung

Ozanimod (Zeposia®) erweitert das therapeutische Arsenal

Ausgabe 3/20 - Nach einer Ende März 2020 veröffentlichten Empfehlung der Europäischen Arzneimittel- Agentur ist Ende Mai der Wirkstoff Ozanimod (Zeposia®) zugelassen worden zur Behandlung von Erwachsenen mit aktiver schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS).

Das oral verfügbare Medikament ist ein Vertreter der zweiten Generation der Sphingosin- 1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren, das hochaffin an die Rezeptorsubtypen S1PR1 und S1PR5 bindet und im Wesentlichen die Auswanderung von Lymphozyten aus lymphatischen Geweben und die Einwanderung von Lymphozyten in das Gehirn und Rückenmark verhindert (s.u. 2,5). Die Zulassung beruht auf dem Ergebnis von zwei Phase-III Studien, der RADIANCE- und der SUNBEAM-Studie, welche insgesamt an 2666 Patienten mit aktiver schubförmiger MS durchgeführt wurden. Es handelte sich um randomisierte, doppelblind, double dummy, durchgeführten Studien mit dem aktiven Vergleichspräparat Interferon ß-1a 30μg i.m (s.u.1,3).

Die RADIANCE-Studie wurde über 24 Monate, die SUNBEAM-Studie über mindestens zwölf Monate durchgeführt. Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren und einem EDSS von 0-5 und dokumentierter aktiver Krankheitsaktivität (mindestens ein Schub in den zwölf Monaten vor Studienbeginn oder mindestens ein Schub innerhalb der vorausgegangenen 24 Monate bei Nachweis mind. einer Gadolinium anreichernden T1-Läsion in den zwölf Monaten vor Studieneinschluss) wurden eingeschlossen.

Die Patienten wurden zu einem von drei gleichgroßen Therapiearmen randomisiert: einer täglichen oralen Gabe von 0,5 mg oder 1,0 mg Ozanimod oder einmal wöchentlichen intramuskulären Injektionen mit Interferon ß 1a 30μg. Der primäre Endpunkt in beiden Studien war die jährliche Schubrate über 24 (RADIANCE- Studie) bzw. mindestens zwölf Monate (SUNBEAM-Studie). In beiden Studien wurde die jährliche Schubrate im Vergleich zu Interferon ß 1a deutlich reduziert von 0.28 auf 0.22 (Ozanimod 0,5 mg) und 0.17 (Ozanimod 1 mg) in der RADIANCE-Studie und von 0.35 (Interferon ß-1a) auf 0,24 (Ozanimod 0,5 mg) und 0.18 (Ozanimod 1 mg) in der SUNBEAM-Studie.

Die Reduktion der klinischen Krankheitsaktivität spiegelte sich auch in der Zahl gadoliniumanreichernder Läsionen wieder. In der RADIANCE- Studie über 24 Monate wurde diese im Median von 0.37 mit Interferon ß-1a auf 0.2 mit Ozanimod 0,5 mg und 0.18 mit Ozanimod 1 mg reduziert, in der SUNBEAM-Studie über zwölf Monate verminderte sich die mediane Anzahl der Gadolinium anreichernden Läsionen von 0.43 (Interferon ß-1a) auf 0.29 (Ozanimod 0,5 mg) und 0.16 (Ozanimod 1 mg). In beiden Studien war der im MRT erfasste globale Hirnvolumenverlust sowie jener der kortikalen grauen Substanz und des Thalamus signifikant geringer in den Ozanimod-Armen.

In einer Gesamtanalyse von RADIANCE und SUNBEAM unterschieden sich die Anteile der Teilnehmer mit nach drei und nach sechs Monaten bestätigter Behinderungsprogression nicht signifikant. Dies ist kein ungewöhnlicher Befund in dem Stadium der Erkrankung, in dem sich die Studienteilnehmer befanden. Ein Effekt auf Schubrate, aber nicht auf Behinderungsfortschreiten wurde mit einer Reihe von anderen Medikamenten in deren Zulassungsstudien beobachtet. Der Beobachtungszeitraum scheint zu kurz, um Wirkungen auf die Behinderungsprogression nachweisen zu können. Wie Untersuchungen mit anderen Medikamenten gezeigt haben, werden sich diese vermutlich im längeren Verlauf einstellen. Ozanimod wurde insgesamt gut vertragen.

Nebenwirkungen traten in der RADIANCE-Studie bei 83 Prozent der Interferon ß-1a und 74 Prozent der Ozanimod behandelten Patienten auf. In der SUNBEAM-Studie wurden Nebenwirkungen in 75,5 Prozent der Interferon ß-1a und 57 bzw. 60 Prozent der Ozanimod behandelten Patienten beobachtet. Dabei war die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen gering und vergleichbar verteilt mit sechs bis sieben Prozent (RADIANCE) und 2.5 bis 3.5 Prozent (SUNBEAM). Unter den häufigeren Nebenwirkungen standen Nasopharyngitis, eine Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekte, Rückenschmerzen sowie klinisch asymptomatische reversible Transaminaseerhöhungen im Vordergrund. Herpes-Zoster-Infektionen waren in beiden Studien selten, insgesamt traten sie bei 13 Studienteilnehmern der Ozanimod-Gruppen auf. Schwerwiegende Infektionen traten unter Ozanimod nicht gehäuft auf; opportunistische Infektionen wurden nicht beobachtet. Ein Makulaödem war sehr selten (0.3 bis 0.1 Prozent).

Es wurden keine klinisch-symptomatischen Bradykardien oder ein arterioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Die absoluten Lymphozytenzahlen im peripheren Blut fielen nach drei Monaten und blieben dann während der Behandlungsphase mit Ozanimod stabil bei etwa 43 bis 54 Prozent der Ausgangswerte. Eine rezente Arbeit (s.u. 4) berichtete, dass vor allem T- und B-Zellen zahlenmäßig vermindert waren. Bei den T-Zellen wurden die größten Reduktionen in den naiven und zentralen Gedächtnissubpopulationen der CD4 T-Zellen beobachtet. (Zielgerichtete) Effektorgedächtnis-T-Zellen waren nicht betroffen.

Ozanimod sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütung nicht angewendet werden. Kontraindikationen sind schwere Leberfunktionsstörungen, schwere aktive Infektionen, aktive Malignome, Immunschwäche, schwere unbehandelte Schlafapnoe, Herzerkrankungen wie AV Blöcke zweiten und dritten Grades, Sick-Sinus-Syndrom, schwere Herzinsuffizienz sowie Schlaganfall oder Herzinfarkt in den vorausgegangenen sechs Monaten.

Vor Therapieeinleitung muß ein EKG durchgeführt werden. Ein kardiovaskuläres Monitoring sechs Stunden nach Erstgabe wie bei anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren ist nicht erforderlich. Die Behandlung beginnt in den ersten vier Tagen mit 0,23 mg, danach drei Tage 0.46 mg und ab dem achten Tag mit der Erhaltungsdosis von 0.92 mg täglich.

Zusammenfassend wurde in den beiden klinischen Phase III-Studien bei aktiver RRMS eine deutliche Wirksamkeit gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat Interferon ß-1a demonstriert (jährliche Schubrate, Zahl und Größe der Hirnläsionen, Verminderung globaler und regionaler Hirnatrophie). Insgesamt wurde das oral verabreichte Medikament gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis und Lymphopenie.

Fazit: Mit Ozanimod werden die Behandlungsmöglichkeiten der RRMS um eine weitere oral verfügbare, sehr wirksame Substanz erweitert, die als Erstlinienmedikament eingesetzt werden kann und nach bisherigen Beobachtungen ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil aufweist.

Referenzen:
1 Cohen JA et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019, 18(11):1021-1033

2 Comi G et al. Benefit–Risk Profile of Sphingosine- 1-Phosphate Receptor Modulators in Relapsing and Secondary Progressive Multiple Sclerosis. Drugs (2017) 77:1755–1768

3 Comi G et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019, 18(11):1009-1020

4 Harris S et al. Effect of the sphingosine-1-phosphate receptor modulator ozanimod on leukocyte subtypes in relapsing MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020;7:e839

5 Scott FL et al. Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine- 1-phosphate receptor-1 (S1P1) and receptor-5 (S1P5) agonist with autoimmune diseasemodifying Activity. Br J Pharmacol (2016) 173 1778–1792

6 www.ema.europa.eu/en/medicines/human/ EPAR/zeposia

Zurück
Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung, stellvertretender Vorsitzender im Ärztlichen Beirat des DMSG-Bundesverbandes, Neurologische Klinik, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Bild: privat