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Therapie & Forschung

Die BTK-Inhibition als neuer Therapieansatz der MS

Ausgabe 3/20 - Die Behandlungsoptionen der Multiplen Sklerose haben sich in den letzten Jahren stetig verbessert. Gegenwärtig ist ein neuer Therapieansatz in der Entwicklung, bei dem der Signalweg „Bruton-Tyrosin-Kinase“ in bestimmten Immunzellen gehemmt wird. Für die Behandlung der Multiplen Sklerose werden die beiden Wirkstoffe „Evobrutinib“ und „SAR442168“ untersucht, die in ersten Studien bei MS-Erkrankten vielversprechende Ergebnisse gebracht haben. Im Folgenden werden der Therapieansatz sowie die Studiendaten genauer beleuchtet. 

Die therapeutischen Möglichkeiten bei Multipler Sklerose (MS) sind in den letzten Jahren zunehmend gewachsen. Mittlerweile können Patienten durch verschiedene Therapieansätze abhängig von der Erkrankungsform und -schwere zielgerichteter behandelt und somit zunehmend eine individualisierte MS-Therapie angeboten werden.

Ein Wirkprinzip, das in den letzten Jahren Einzug in den therapeutischen Alltag vieler MS-Erkrankter gehalten hat, ist die Depletion (Entfernung) von bestimmten Immunzellen, den B-Lymphozyten, durch den Einsatz von monoklonalen Antikörpern (mAB) wie Ocrelizumab, Rituximab oder zukünftig Ofatumumab. Durch die Behandlung mit den mABs werden innerhalb von Stunden nach der Gabe B-Zellen abgetötet. Da diese Zellen eine wichtige Rolle bei den Entzündungsvorgängen der MS spielen, kommt es langfristig zu einer Beruhigung des Immunsystems und somit zu einem Schutz vor neuen Schub-Ereignissen und einer weiteren Behinderungszunahme. Meist wird die Behandlung gut vertragen, Patienten können jedoch, gerade nach langjähriger Behandlung, anfälliger für Infekte sein. Ein neuer und vermutlich schonenderer Ansatz ist die Hemmung eines Signalwegs, der in B-Zellen vorkommt und wichtig für die Aktivierung und das Wachstum dieser Zellen ist. Hierbei handelt es sich um das Enzym Bruton-Tyrosin-Kinase (BTK). Die BTK überträgt Signale von Rezeptoren in Immunzellen wie B-Zellen, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen, sowie sogenannten myeloiden Zellen. Bei letzteren handelt es sich um Immunzellen des angeborenen Immunsystems wie Fresszellen (Makrophagen und Mikroglia), die in das Zentralnervensystem einwandern bzw. dort vorkommen und bei den Entzündungsvorgängen der MS eine maßgebliche Rolle spielen. BTK-Hemmer wurden ursprünglich eingesetzt, um bestimmte Blutzellkrebsarten wie die CLL (chronische lymphatische Leukämie) zu behandeln. Gegenwärtig werden zwei BTK-Hemmer in klinischen Studien bei MS-Patienten untersucht. Neben der Behandlung der MS werden BTK-Inhibitoren auch bei anderen immunologischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis und dem systemischen Lupus erythematodes untersucht.

Evobrutinib
Evobrutinib ist einer von zwei Wirkstoffen, der gegenwärtig für die Behandlung der MS entwickelt wird. Evobrutinib wurde bereits in einer Phase-II-Studie bei MS-Patienten mit einem schubförmig-remittierenden Erkrankungsverlauf untersucht1. In dieser Studie erhielten 267 Patienten entweder Placebo oder Evobrutinib in drei unterschiedlichen Dosierungen (25 mg einmal täglich, 75 mg einmal täglich oder 75 mg zweimal täglich) oder als Referenzgruppe das zugelassene MS-Medikament Dimethylfumarat (Tecfidera®). Der primäre Studienendpunkt war die Anzahl von Kontrastmittel aufnehmenden Herden im Kernspintomogramm. Weitere Endpunkte waren die jährliche Schubrate sowie Veränderungen eines klinischen Scores für Behinderung, des EDSS. Die Patienten der Behandlungsgruppe, die das Medikament in einer Dosis von 75 mg erhalten hatte, wiesen nach 12 und 24 Wochen signifikant weniger Kontrastmittel aufnehmende Herde als die Placebogruppe auf. Das Medikament hatte keinen Effekt auf die Schubrate; dies war jedoch auch nicht als primärer Endpunkt konzipiert.

SAR442168
Ein weiteres Molekül, das sich gegenwärtig in der Erprobung befindet, ist der Wirkstoff SAR442168. Hierbei handelt es sich um ein Jun.-Prof. Dr. med. Simon Faissner Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum St. Josef-Hospital Bild: St. Josef-Hospital, Katholisches Klinikum Bochum. Molekül, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden und somit direkt im Zentralnervensystem wirken kann. Im April 2020 wurden auf dem Kongress der Europäischen Akademie für Neurologie (EAN) die positiven Daten einer Phase-IIb-Studie präsentiert. In der Studie wurden Patienten mit einer aktiven schubförmigen MS eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war die Anzahl neuer Kontrastmittel aufnehmender Herde im MRT nach zwölf Wochen Behandlung. Es wurden insgesamt 130 Patienten in die Studie eingeschlossen und entweder mit Placebo oder SAR442168 in unterschiedlichen Dosierungen (5, 15, 30 oder 60 mg) behandelt. Nach zwölf Wochen zeigte sich eine dosisabhängige Reduktion der Kontrastmittel aufnehmenden Herde gegenüber der Placebogruppe. In der 60 mg Gruppe lag die Reduktion im Mittel bei 85 Prozent. Unter der Behandlung traten auch weniger neue Herde auf.

Nebenwirkungsprofil
In der Phase II-Evobrutinib-Studie traten als Nebenwirkungen vor allem bei den Patientinnen und Patienten, die 75 mg eingenommen hatten, obere Atemwegsinfekte (Nasopharyngitis) sowie Leberwerterhöhungen und Erhöhungen eines Bauchspeicheldrüsenenzyms, der Lipase, auf. Die Leberwerterhöhungen waren jedoch milden Ausmaßes und gingen nach Absetzen des Medikamentes wieder zurück. Die weißen Blutkörperchen, die wichtig für das Immunsystem sind, waren unter Evobrutinib nicht vermindert. Unter der Behandlung mit SAR442168 wurden bei zwei Patienten mit den höheren Dosierungen (30 und 60 mg) ebenso leichte Leberwerterhöhungen dokumentiert.

Ausblick
Basierend auf den Studiendaten sind gegenwärtig Phase III-Studien gestartet bzw. in der Planung, bei denen die Effektivität auf klinische Parameter genauer untersucht werden. Erfolgreiche Phase III-Studien sind die Voraussetzung für eine Zulassung für die reguläre Behandlung. Evobrutinib wird aktuell in zwei Phase III-Studien EVOLUTION RMS 1 und 2 hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit bei schubförmiger MS untersucht (930 Studienteilnehmer je Studie geplant). SAR442168 wird aktuell in der GEMINI 1 und 2-Studie bei Patienten mit einer schubförmigen MS hinsichtlich des Effektes auf die Schubaktivität untersucht (900 Studienteilnehmer je Studie geplant). Bei allen vier Studien wird als aktiver Vergleichsarm eine Gruppe mit dem bereits zugelassenen Teriflunomid (Aubagio® ) behandelt. Zudem ist mit dem Wirkstoff SAR442168 eine Studie bei Patienten mit einer primär-progredienten MS in der Vorbereitungsphase (PERSEUS-Studie), bei der untersucht werden soll, ob das Risiko einer Behinderungszunahme verringert werden kann.

Zusammenfassend handelt es sich bei der Hemmung der BTK um einen vielversprechenden Therapieansatz, der zu der Beeinflussung von zwei wichtigen Zelltypen führt, die bei den Entzündungsvorgängen bei der MS eine wichtige Rolle spielen. Das Spannende an dem Ansatz ist die Tatsache, dass die beeinflussten Zelltypen sowohl für die frühe Phase der Erkrankung bei schubförmiger MS als auch bei progredienten Verlaufsformen eine Rolle spielen, sodass die BTK-Inhibition einen wirksamen Ansatz in verschiedenen Phasen der Erkrankung darstellen könnte. Neben Evobrutinib und SAR442168 befinden sich weitere BTK-Inhibitoren in der Entwicklung. Sollten sich die BTK-Inhibitoren in den Studien als wirksam erweisen und auch das Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis akzeptabel sein, dann könnte bereits in einigen Jahren ein neuer Therapieansatz für MS-Erkrankte zur Verfügung stehen.

Referenzen: 1. Montalban X, Arnold DL, Weber MS, et al. Placebo- Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2019; 380(25): 2406-17.

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Jun.-Prof. Dr. med. Simon Faissner, Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital. Bild: St. Josef-Hospital, Katholisches Klinikum Bochum